ZILBRYSQ 16,6 mg, solution injectable en seringue préremplie, boîte de 7 seringues préremplies de 0,416 mL

Zilbrysq est indiqué en association au traitement standard pour le traitement de la myasthénie autoimmune généralisée (MAg) chez les patients adultes présentant des anticorps anti-récepteurs à l'acétylcholine (R-ACh).

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Liste des excipients.

Patients sans vaccination à jour contre Neisseria meningitidis (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Patients présentant une infection non résolue à Neisseria meningitidis.

Infections à Neisseria

Infection à méningocoque

En raison de son mécanisme d'action, l'utilisation du zilucoplan peut augmenter la susceptibilité du patient aux infections à Neisseria meningitidis. Par mesure de précaution, tous les patients doivent être vaccinés contre les infections à méningocoque, au moins 2 semaines avant le début du traitement.

Si le traitement doit commencer moins de 2 semaines après la vaccination contre l'infection à méningocoque, le patient doit recevoir une antibioprophylaxie appropriée jusqu'à 2 semaines après la première dose de vaccination. Les vaccins anti-méningococciques réduisent mais n'éliminent pas complètement le risque d'infections à méningocoque.

Les vaccins contre les sérogroupes A, C, Y, W et B lorsque disponibles, sont recommandés pour prévenir les sérogroupes de méningocoques les plus fréquemment pathogènes. La vaccination et l'antibioprophylaxie doivent être effectuées conformément aux recommandations correspondantes les plus récentes.

Pendant le traitement, les patients doivent être surveillés pour détecter les signes et les symptômes d'une infection à méningocoque et être examinés immédiatement si une infection est suspectée. En cas de suspicion d'infection à méningocoque, des mesures appropriées telles qu'un traitement par antibiotiques et l'arrêt du traitement, doivent être prises jusqu'à ce que l'infection à méningocoque puisse être exclue. Les patients doivent être informés qu'ils doivent consulter immédiatement un médecin en cas de signes ou de symptômes d'infection à méningocoque.

Les prescripteurs doivent être familiarisés avec les supports pédagogiques pour la prise en charge des infections à méningocoque et fournir une carte patient ainsi qu'un guide du patient/soignant aux patients traités par zilucoplan.

Autres infections à Neisseria

Les patients traités par le zilucoplan peuvent également être sensibles aux infections causées par

Neisseria sp. (autres que Neisseria meningitidis), comme les infections gonococciques. Les patients doivent être informés de l'importance de la prévention et du traitement de la gonorrhée.

Vaccination

Avant l'instauration d'un traitement par zilucoplan, il est recommandé d'initier les vaccinations chez les patients conformément aux recommandations actuelles.

Teneur en sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par seringue préremplie, c'est-à-dire qu'il est essentiellement « sans sodium ».

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient des réactions au site d'injection (contusion au site d'injection [13,9 %] et douleur au site d'injection [7,0 %]) et des infections des voies respiratoires supérieures (rhinopharyngite [5,2 %], infection des voies respiratoires supérieures [3,5 %] et sinusite [3,5 %]).

Tableau récapitulatif des effets indésirables

Le Tableau 2 présente les effets indésirables dans les études groupées contrôlées contre placebo (n = 115) et d'extension en ouvert (n = 213) sur la MAg, ainsi qu'une classification de la fréquence chez les patients traités par zilucoplan, en utilisant la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Tableau 2: effets indésirables

*Voir le paragraphe « Description d'effets indésirables spécifiques » ^aLa morphée n'a été rapportée que dans les études cliniques à long terme en ouvert. La durée maximale de l'exposition au ZLP pendant les études cliniques à long terme était supérieure à 4 ans.

Description d'effets indésirables spécifiques

Réactions au site d'injection

Les réactions les plus fréquentes étaient : contusion, douleurs, nodules, prurit et hématome au site d'injection. Tous les cas étaient d'intensité légère ou modérée, et moins de 3 % des réactions ont conduit à l'arrêt du traitement.

Infections des voies respiratoires supérieures

Les infections les plus fréquentes étaient : rhinopharyngite, infection des voies respiratoires supérieures et sinusite. Plus de 95 % des cas étaient de gravité légère ou modérée, et n'ont pas conduit à l'arrêt du traitement. Dans des études groupées contrôlées par placebo, des infections des voies respiratoires supérieures ont été rapportées chez 13,0 % des patients traités par le zilucoplan et chez 7,8 % des patients traités par placebo.

Augmentation des enzymes pancréatiques

Des cas d'élévation de la lipase (5,2 %) et/ou d'élévation de l'amylase (6,1 %) ont été observés. Ces élévations étaient transitoires et ont rarement conduit à l'arrêt du traitement. La majorité d'entre elles sont survenues dans les 2 mois suivant l'instauration du traitement par zilucoplan et sont revenues à la normale dans les 2 mois.

Augmentation des éosinophiles sanguins

Des élévations des éosinophiles sanguins ont été observées. Celles-ci étaient transitoires et n'ont pas conduit à l'arrêt du traitement. La majorité d'entre elles sont survenues dans les 2 mois suivant l'instauration du traitement par zilucoplan et sont revenues à la normale dans un délai d'1 mois.

Morphée

Des cas de morphée ont été observés après un traitement à long terme pendant l'étude d'extension en ouvert. La majorité des cas présentaient un délai d'apparition supérieur à un an après le début du traitement, étaient de sévérité légère à modérée et n'ont pas donné lieu à un arrêt du traitement.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

Grossesse

Il n'existe pas de données sur l'utilisation du zilucoplan chez la femme enceinte.

Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité préclinique.).

Le traitement des femmes enceintes par Zilbrysq ne doit être envisagé que si le bénéfice clinique l'emporte sur les risques.

Allaitement

On ne sait pas si le zilucoplan est excrété dans le lait maternel ou absorbé par voie systémique après ingestion orale par les nouveau-nés/nourrissons. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu.

La décision d'interrompre l'allaitement ou d'arrêter le traitement par le zilucoplan doit être prise en tenant compte du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et du bénéfice du traitement pour la femme.

Fertilité

L'effet du zilucoplan sur la fertilité humaine n'a pas été évalué. Dans certaines études de fertilité et de toxicité à doses répétées sur des primates non humains, des résultats d'une pertinence clinique incertaine ont été observés sur les organes reproducteurs masculins et féminins (voir rubrique Données de sécurité préclinique).

Aucune étude d'interaction n'a été réalisée. D'après les résultats des tests _{in vitro}, le zilucoplan n'inhibera ou n'induira pas de manière cliniquement pertinente, les enzymes du métabolisme des médicaments (CYP et UGT) et les transporteurs communs.

Compte tenu de l'effet inhibiteur potentiel du zilucoplan sur la cytotoxicité du rituximab dépendant du complément, le zilucoplan peut réduire les effets pharmacodynamiques attendus du rituximab.

Zilbrysq est destiné à être utilisé sous la conduite et la surveillance de professionnels de santé, expérimentés dans la prise en charge des patients atteints de troubles neuromusculaires.

Avant de commencer le traitement, les patients doivent être vaccinés contre Neisseria meningitidis. Si le traitement doit commencer moins de 2 semaines après la vaccination, le patient doit recevoir une antibioprophylaxie appropriée jusqu'à 2 semaines après la première dose de vaccination (voir rubriques Contre-indications et Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Posologie

La dose recommandée doit être administrée en une injection sous-cutanée quotidienne et approximativement à la même heure chaque jour.

Tableau 1: dose quotidienne totale par catégorie de poids corporel

*La dose recommandée correspond à approximativement 0,3 mg/kg

Le zilucoplan n'a pas été étudié chez les patients atteints d'une myasthénie auto-immune généralisée (MAg) de Classe V selon la Myasthenia Gravis Foundation of America (MGFA).

Oubli d'une dose

Si une dose est oubliée, elle doit être administrée le jour même, puis la dose normale prise le jour suivant. Ne pas administrer plus d'une dose par jour.

Populations particulières

Personnes âgées

Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients âgés (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). L'expérience avec le zilucoplan chez les patients âgés dans les études cliniques est limitée.

Insuffisance rénale

Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale (clairance de la créatinine ≥15 mL/min). Il n'existe pas de données sur les patients nécessitant une dialyse.

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (score de Child-Pugh de 9 ou inférieur).

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, la sécurité et l'efficacité de Zilbrysq n'ont pas été établies. Aucune recommandation posologique ne peut être faite (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de Zilbrysq chez les enfants âgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Mode d'administration

Ce médicament est administré par injection sous-cutanée.

Les sites d'injection appropriés sont l'avant des cuisses, l'abdomen et l'arrière du bras.

Les sites d'injection doivent être alternés et les injections ne doivent pas être effectuées dans des zones où la peau est sensible, érythémateuse, meurtrie, indurée ou dans des zones où la peau présente des cicatrices ou des vergetures.

Zilbrysq est destiné à être auto-administré par le patient et/ou une autre personne ayant été correctement formée à l'administration d'injections sous-cutanées et conformément aux instructions détaillées fournies dans le mode d'emploi en fin de notice.

Durée de conservation :

3 ans

Précautions particulières de conservation :

À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).

Ne pas congeler.

Conserver la seringue préremplie dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.

Les patients peuvent conserver la seringue préremplie à température ambiante dans son emballage d'origine jusqu'à 30 °C pendant une période unique de 3 mois maximum. Une fois que Zilbrysq a été conservé à température ambiante, il ne doit pas être remis au réfrigérateur et doit être jeté s'il n'est pas utilisé dans les 3 mois ou avant la date de péremption, selon la première éventualité.

Sans objet.

Dans une étude sur des volontaires sains où 32 participants ont été exposés à des doses deux fois supérieures à la dose recommandée (ce qui correspond approximativement à 0,6 mg/kg ; Tableau 1), administrées par voie sous-cutanée pendant 7 jours maximum, les données de sécurité étaient conformes au profil de sécurité à la dose recommandée.

En cas de surdosage, il est recommandé de surveiller étroitement le patient afin de détecter tout effet indésirable, et d'instaurer immédiatement des mesures appropriées.

Classe pharmacothérapeutique : immunosuppresseurs, inhibiteurs du complément, code ATC : L04AJ06

Mécanisme d'action

Le zilucoplan est un peptide macrocyclique synthétique à 15 acides aminés, qui inhibe les effets de la protéine C5 du complément par un double mécanisme d'action. Il se lie spécifiquement à C5, inhibant ainsi son clivage par la C5 convertase en C5a et C5b, ce qui entraîne une régulation à la baisse de l'assemblage et de l'activité cytolytique du complexe d'attaque membranaire (CAM). De plus, en se liant à la fraction C5b de C5, le zilucoplan empêche stériquement la liaison de C5b à C6, ce qui empêche l'assemblage et l'activité ultérieurs du CAM, si du C5b est formé.

Effets pharmacodynamiques

L'effet pharmacodynamique du zilucoplan a été analysé par l'aptitude d'inhibition _{ex vivo} de la lyse des globules rouges de mouton (GRm) induite par le complément.

Les données des études de phase 2 et de phase 3 démontrent une inhibition rapide, complète (> 95 %) et durable du complément avec le zilucoplan lorsqu'il est dosé conformément au Tableau 1.

Efficacité et sécurité cliniques

L'innocuité et l'efficacité du zilucoplan ont été évaluées dans le cadre d'une étude multicentrique de 12 semaines, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo MG0010 (RAISE) et de l'étude d'extension en ouvert MG0011 (RAISE-XT).

Étude MG0010 (RAISE)

Au total, 174 patients ont été inclus, âgés d'au moins 18 ans, présentant une myasthénie auto-immune généralisée (MAg) positive aux anticorps anti-récepteurs à l'acétylcholine, un score des activités de la vie quotidienne (MG- ADL, Myasthenia Gravis Activities of Daily Living_{) ≥} 6 et un score quantitatif de la myasthénie (QMG, Quantitative Myasthenia Gravis_{) ≥} 12 (voir Tableau 3).

Les patients ont été traités par le zilucoplan une fois par jour (dosé conformément au Tableau 1) ou par un placebo, avec respectivement 86 et 88 patients randomisés dans chaque groupe de traitement. Un traitement standard de la MAg (Standard of Care, SOC ) stable était autorisé. La majorité des patients ont reçu un traitement pour la MAg au début de l'étude qui comprenait des parasympathomimétiques (84,5 %) des corticoïdes systémiques (63,2 %) et des immunosuppresseurs non stéroïdiens (51,1 %).

Le critère d'évaluation principal était l'évolution du score total MG-ADL entre l'inclusion et la semaine 12.

Les principaux critères d'évaluation secondaires étaient l'évolution des scores totaux entre l'inclusion et la semaine 12: score QMG, score MGC (Myasthenia Gravis Composite) et score qualité de vie de la MG (MGQoL15r) (Tableau 4). 

Les répondeurs cliniques MG-ADL étaient définis comme présentant une diminution d'au moins 3 points du score MG-ADL et les répondeurs QMG étaient définis comme présentant une diminution d'au moins 5 points du score QMG, sans recours au traitement de secours.

Tableau 3: Caractéristiques démographiques et cliniques des patients à l'inclusion dans l'étude

MG0010

Le Tableau 4 présente l'évolution entre l'inclusion et la semaine 12 des scores totaux pour MG‐ADL,

QMG, MGC et MG‐QoL15r. Les scores moyens à l'inclusion étaient de 10,9 et de 10,3 pour MGADL ; 19,4 et 18,7 pour QMG ; 21,6 et 20,1 pour MGC et 18,9 et 18,6 pour MG-QoL15r pour les groupes placebo et zilucoplan, respectivement.

Tableau 4: Evolution des scores totaux MG‐ADL, QMG, MGC et MG‐QoL15r entre l'inclusion et la semaine 12

*Analyse basée sur un modèle ANCOVA MMRM

L'effet du traitement dans le groupe zilucoplan pour les 4 critères d'évaluation a débuté rapidement à la semaine 1, a augmenté jusqu'à la semaine 4 et s'est maintenu jusqu'à la semaine 12.

À la semaine 12, une amélioration hautement statistiquement significative et cliniquement pertinente du score total MG-ADL (Figure 1) et du score total QMG a été observée pour le zilucoplan par rapport au placebo.

Figure 1: Evolution du score total MG-ADL depuis l'inclusion

Analyse basée sur un modèle MMRM ANCOVA

Variation cliniquement pertinente= variation de 2 points du score MG-ADL

À la semaine 12, 73,1 % des patients du groupe zilucoplan étaient des répondeurs cliniques MG-ADL sans recours au traitement de secours, contre 46,1 % dans le groupe placebo (p < 0,001). Cinquantehuit pour cent (58,0 %) des patients du groupe zilucoplan étaient des répondeurs cliniques QMG sans recours au traitement de secours, contre 33,0 % dans le groupe placebo (p = 0,0012).

À la semaine 12, la proportion cumulative de patients ayant eu besoin d'un traitement de secours était de 5 % dans le groupe zilucoplan et de 11 % dans le groupe placebo. Le traitement de secours était défini comme de l'immunoglobuline G par voie intraveineuse (IVIG) ou un échange de plasma (PLEX).

Étude MG0011 (RAISE‐XT)

Deux cents patients ayant terminé une étude de phase 2 contrôlée par placebo (MG0009) ou l'étude de phase 3 (MG0010) ont continué dans l'étude de suivi en ouvert MG0011, dans le cadre de laquelle tous les patients ont reçu du zilucoplan quotidiennement (dosé conformément au Tableau 1). L'objectif principal était la sécurité à long terme. Les critères secondaires d'évaluation de l'efficacité étaient l'évolution des scores MG-ADL, QMG, MGC et MG-QoL15r à la semaine 24 par rapport à l'initial de l'étude en double aveugle. Pour les participants à l'étude MG0010, les résultats sont présentés ci-dessous (Tableau 5).

Tableau 5: Evolution moyenne des scores totaux pour MG-ADL, QMG, MGC et MG-QoL 15r entre l'initial de l'étude en double aveugle (MG0010) et la semaine 24 (semaine 12 de MG0011) et la semaine 60 (semaine 48 de MG0011)

Analyse basée sur un modèle de régression ANCOVA MMRM où le recours au traitement de secours et l'arrêt sont imputés comme échecs de traitement. Le pire score possible est imputé aux décès (par ex., score de 24 pour MG-ADL). ET = erreur type

Figure 2 : Évolution moyenne du score total MG-ADL entre le début de l'étude en double aveugle et la semaine 60

Immunogénicité

Dans les études MG0010 et MG0011 (RAISE-XT), les patients étaient testés pour la positivité aux anticorps anti-médicament (AAM) et la positivité aux anticorps anti-polyéthylène glycol (PEG).

Dans les deux études, les titres d'anticorps étaient faibles, il n'y avait aucun signe d'un effet sur la pharmacocinétique ou la pharmacodynamique et aucun effet cliniquement pertinent sur l'efficacité ou la sécurité d'emploi.

Dans MG0010 et MG0011, 2 patients (2,4 %) dans chaque groupe zilucoplan/zilucoplan et placebo/zilucoplan étaient positifs aux anticorps AAM et anti-PEG en cours de traitement. Treize sujets (16 %) par bras étaient positifs aux anticorps anti-PEG en cours de traitement et négatifs aux AAM. Deux patients (2,4 %) par bras étaient négatifs aux anticorps anti-PEG et positifs aux AAM en cours de traitement.

Population pédiatrique

L'Agence européenne des médicaments a reporté l'obligation de soumettre les résultats des études menées avec le zilucoplan dans un ou plusieurs sous-ensembles de la population pédiatrique dans le traitement de la myasthénie auto-immune généralisée. Voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations sur l'utilisation pédiatrique.

Absorption

Après l'administration sous-cutanée quotidienne unique et multiple de la dose de zilucoplan recommandée (Tableau 1) chez des sujets sains, le zilucoplan a atteint sa concentration plasmatique maximale généralement entre 3 et 6 heures après administration de la dose.

Dans l'étude MG0010 menée chez des patients atteints de MAg, après une administration souscutanée quotidienne de la dose de zilucoplan recommandée (Tableau 1), les concentrations plasmatiques de zilucoplan étaient constantes, les concentrations minimales à l'état d'équilibre étant atteintes à la semaine 4 et maintenues jusqu'à la semaine 12.

Les expositions après l'administration sous-cutanée de doses uniques de zilucoplan dans l'abdomen, la cuisse ou la partie supérieure du bras étaient comparables.

Distribution

Le zilucoplan et les métabolites circulants actif (RA103488) et majeur inactif (RA102758) sont fortement liés aux protéines plasmatiques (> 99 %). Le volume moyen de distribution pour le zilucoplan (Vc/F) à partir d'une analyse pharmacocinétique de population est de 3,51 L. Le zilucoplan n'est pas un substrat des transporteurs de médicaments courants.

Métabolisme

Le zilucoplan n'est pas un substrat des principales enzymes CYP. Dans le plasma, 2 métabolites, le métabolite actif (RA103488) et le métabolite inactif majeur (RA102758) ont été détectés. La formation du RA103488 est principalement due au cytochrome CYP450 4F2. Le RA103488 a une activité pharmacologique similaire à celle du zilucoplan, mais est présent à une concentration beaucoup plus faible par rapport au zilucoplan. La contribution du RA103488 à l'activité pharmacologique est faible. De plus, en tant que peptide, le zilucoplan devrait être dégradé en petits peptides et en acides aminés par des voies du catabolisme.

Le zilucoplan inhibe MRP3 _{in vitro} aux concentrations thérapeutiques ; la pertinence clinique de cette inhibition est inconnue.

Élimination

En tant que peptide, le zilucoplan devrait être dégradé en petits peptides et en acides aminés par les voies cataboliques. La demi-vie moyenne d'élimination terminale du plasma était d'environ 172 heures (7 à 8 jours). La demi-vie était de 220 heures et 96 heures pour le métabolite actif (RA103488) et le métabolite inactif majeur (RA102758), respectivement. L'excrétion du zilucoplan et de ses métabolites (RA103488 et RA102758) mesurée dans l'urine et les fèces était négligeable. La partie pégylée du zilucoplan devrait être excrétée principalement par les reins et la principale dégradation de la partie acide gras se fait par β-oxydation en acétyl-CoA.

Linéarité/non-linéarité

Dans l'analyse pharmacocinétique de population (doses correspondant à 0,05 à 0,6 mg/kg), la pharmacocinétique du zilucoplan se caractérise par une concentration disponible du médicament au niveau de la cible, avec une augmentation de l'exposition moins que proportionnelle à la dose administrée en cas de doses croissantes ou multiples par rapport à une dose unique.

Anticorps

Les incidences d'anticorps anti-médicament AAM et d'anticorps anti-PEG dans l'étude de phase 3 chez les patients atteints de MAg étaient comparables entre le groupe de traitement par zilucoplan et le groupe de traitement par le placebo (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Le statut des anticorps AAM et des anticorps anti-PEG des patients traités par le zilucoplan n'a pas eu d'incidence sur les concentrations de zilucoplan.

Populations particulières

Poids

L'analyse pharmacocinétique de population sur les données recueillies dans les études sur la MAg a montré que le poids corporel a une influence significative sur la pharmacocinétique du zilucoplan. La posologie du zilucoplan est basée sur les catégories de poids corporel (voir rubrique Posologie et mode d'administration), aucun ajustement posologique supplémentaire n'est nécessaire.

Personnes âgées

D'après une analyse pharmacocinétique de population, l'âge n'a pas influencé la pharmacocinétique du zilucoplan. Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire.

Insuffisance rénale

L'effet de l'insuffisance rénale sur la pharmacocinétique du zilucoplan et de ses métabolites a été étudié dans une étude de phase 1 en ouvert où une dose unique de la dose recommandée de zilucoplan (Tableau 1) a été administrée à des sujets sains et à des sujets atteints d'insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine comprise entre 15 et < 30 mL/min).

L'exposition systémique au zilucoplan et au métabolite inactif majeur RA102758 n'était pas différente chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale. L'exposition au métabolite actif RA103488 était environ 1,5 fois plus élevée chez les sujets atteints d'insuffisance rénale sévère que chez les sujets ayant une fonction rénale normale.

Sur la base des résultats pharmacocinétiques, aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale.

Insuffisance hépatique

Les effets de l'insuffisance hépatique modérée (définie par un score de Child-Pugh compris entre 7 et 9) sur la pharmacocinétique du zilucoplan et de ses métabolites ont été étudiés dans une étude de phase 1 en ouvert où une dose unique de la dose de zilucoplan recommandée (Tableau 1) a été administrée à des sujets sains et à des sujets atteints d'insuffisance hépatique modérée. L'exposition systémique au zilucoplan était inférieure de 24 % chez les sujets présentant une insuffisance hépatique modérée par rapport aux sujets sains, ce qui concorde avec une exposition systémique et une exposition maximale plus élevées pour les deux métabolites chez les sujets présentant une insuffisance hépatique par rapport aux sujets sains. L'exposition maximale au zilucoplan ainsi que la demi-vie terminale étaient comparables dans les deux groupes. Une autre analyse pharmacodynamique n'a pas identifié de différences significatives dans les taux de complément ou l'inhibition de l'activité du complément entre les deux groupes. Sur la base de ces résultats, aucun ajustement de dose n'est requis chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée.

Origine ethnique

Dans une étude clinique de phase 1 menée chez des sujets sains Caucasiens et Japonais, le profil pharmacocinétique du zilucoplan et de ses deux métabolites (RA102758 et RA103488) a été comparé après une dose unique (Tableau 1) et après des doses multiples pendant 14 jours. Les résultats étaient généralement similaires entre les deux groupes. L'analyse pharmacocinétique de la population pour le zilucoplan a démontré qu'il n'y a pas de différences entre les différentes catégories ethniques (Noirs/Afro-américains, Asiatiques/Japonais et Caucasiens). Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire.

Sexe

Dans l'analyse pharmacocinétique de population, aucune différence de pharmacocinétique entre les sexes n'a été observée. Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire.

Zilbrysq n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire et à utiliser des machines.

Dans les études de toxicité à doses répétées menées sur des primates non humains, une dégénérescence vésiculaire/hyperplasie des cellules épithéliales et des infiltrats de cellules mononucléaires ont été observés dans divers tissus à une exposition cliniquement significative. Dans le pancréas, cela s'est parfois manifesté sous forme d'une dégénérescence des cellules acineuses pancréatiques, et parfois sous forme d'une fibrose et d'une dégénérescence /régénérescence canalaire, et s'est accompagné d'une élévation des concentrations plasmatiques d'amylase et de lipase. Dans les organes reproducteurs femelles (vagin, col de l'utérus, utérus), des infiltrats de cellules mononucléaires avec dégénérescence épithéliale et métaplasie épidermoïde du col de l'utérus ont été observés. Dans une étude de fertilité chez le singe mâle, une dégénérescence/déplétion minime à légère de la lignée germinale a été observée à des expositions cliniquement pertinentes, mais la gravité n'a pas augmenté avec la dose. Aucun impact sur la spermatogenèse n'a été observé. Les résultats chez les primates non humains sont d'une pertinence clinique incertaine et certains sont potentiellement liés à des infections secondaires à l'effet pharmacologique du zilucoplan, mais d'autres mécanismes ne peuvent être exclus. Les résultats n'étaient corrélés à aucun effet sur le développement embryo-fœtal ou l'issue de la grossesse (perte de grossesse, parturition, issue de la grossesse ou développement post-natal du nourrisson) chez les primates non humains à des niveaux de dose similaires.

Aucune étude de carcinogénicité n'a été réalisée avec le zilucoplan.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur sur le plan local.

Solution injectable (injection)

La solution est claire à légèrement opalescente et incolore, sans particules visibles. Le pH et l'osmolalité de la solution sont approximativement de 7,0 et 300 mOsm/kg, respectivement.

Seringue préremplie (verre de type I) munie d'une aiguille à paroi fine de calibre 29G de 1⁄2 pouce, fermée par un bouchon piston en caoutchouc laminé de bromobutyle recouvert de fluoropolymère gris. L'aiguille est protégée par un capuchon protecteur composé d'un système de protection de l'aiguille en élastomère thermoplastique et d'une protection rigide en polypropylène.

Chaque seringue préremplie est préassemblée avec un dispositif de sécurité pour l'aiguille, une ailette de préhension et un piston coloré :

Zilbrysq 16,6 mg solution injectable en seringue préremplie

0,416 mL de solution injectable en seringue préremplie avec piston rouge rubis

Zilbrysq 23 mg solution injectable en seringue préremplie

0,574 mL de solution injectable en seringue préremplie avec piston orange

Zilbrysq 32,4 mg solution injectable en seringue préremplie

0,810 mL de solution injectable en seringue préremplie avec piston bleu foncé

Boîte de 7 seringues préremplies pour solution injectable de 16,6 mg, 23 mg et 32,4 mg. Conditionnement multiple contenant 28 seringues préremplies (4 boîtes de 7).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Zilbrysq 16,6 mg, solution injectable en seringue préremplie

Chaque seringue préremplie de 0,416 mL contient 16,6 mg de zilucoplan sous forme de zilucoplan sodique (40 mg/mL) .

Zilbrysq 23 mg, solution injectable en seringue préremplie

Chaque seringue préremplie de 0,574 mL contient 23 mg de zilucoplan sous forme de zilucoplan sodique (40 mg/mL).

Zilbrysq 32,4 mg, solution injectable en seringue préremplie

Chaque seringue préremplie de 0,810 mL contient 32,4 mg de zilucoplan sous forme de zilucoplan sodique (40 mg/mL).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique Liste des excipients.

Dihydrogénophosphate sodique monohydraté

Phosphate disodique (anhydre) Chlorure de sodium

Eau pour préparations injectables